کد ژنتیکی انسان

کد ژنتیکی انسان که در هزاران ژن رمزگذاری شده است، پروتئین‌هایی را سنتز می کند که تمام فرآیندهای بیولوژیکی لازم برای زندگی و مرگ طبیعی را هدایت می‌کنند. اگرچه رمزگذاری ژنتیکی در طول نسل‌ها بدون تغییر باقی ماندند اما برخی از ژن‌ها دچار اختلال، حذف و یا جهش شده اند که منجر به بیماری‌ها و یا اختلالات می شوند. گزینه‌های درمانی کنونی – شیمی‌درمانی، پروتئین‌درمانی، رادیوتراپی و جراحی  قادر به پیشگیری و درمان خطاهای ژنتیکی  نمی باشند. اما ژن درمانی، که به طور محاوره ای “داروی زنده” نامیده می شود، با بازنویسی یا رفع اشتباهات در رمزگذاری ژنتیکی طبیعی، یک گزینه درمانی ارائه می دهد.

رویکرد ژن درمانی

ژن درمانی یک رویکرد پزشکی است که با اصلاح مشکل ژنتیکی منجر به درمان یا پیشگیری یک بیماری می شود. تکنیک های ژن درمانی به پزشکان این امکان را می دهد که به جای استفاده از دارو یا جراحی، با تغییر ساختار ژنتیکی یک اختلال را درمان کنند.  در ژن درمانی DNA برای درمان یک بیماری ژنتیکی به بیمار وارد می شود. در این روند یک ژن معیوب جایگزین شده یا یک ژن جدید اضافه می شود. DNA جدید معمولا حاوی یک ژن فعال برای تصحیح اثرات یک جهش عامل بیماری است. در ژن درمانی انتخاب DNA  جهت اصلاح اثر یک ژن  جهش یافته با دقت صورت می گیرد .. ژن درمانی برای درمان طیف گسترده ای از بیماری ها مانند سرطان، فیبروز کیستیک، بیماری قلبی، دیابت، هموفیلی و ایدز نویدبخش است. این تکنیک اولین بار در سال 1972 توسعه یافت اما تاکنون موفقیت محدودی در درمان بیماری های انسانی داشته است.

بیماری و ژن درمانی

• ژن درمانی کبد

همواره کبد یک هدف کلیدی برای ژن درمانی بوده است، زیرا فرآیندهای بیولوژیکی ضروری از جمله هضم، متابولیسم، سم زدایی، ایمنی و انعقاد خون را کنترل می کند. تعدادی از بیماری های جدی کبدی از جمله هپاتیت، فیبروز، بیماری های ژنتیکی، بیماری های متابولیک و سرطان کبد وجود دارد که سرطان کبد یکی از علل اصلی مرگ و میر ناشی از سرطان در سراسر جهان است. اختلالات متابولیک با منشا کبدی چند صد مورد است و برای بسیاری پیوند کبد تنها راه درمان است.

گزینه های درمانی مرسوم  برای سرطان کبد همانندجراحی ، شیمی درمانی ، درمان های مولکولی هدفمند تا حدی موثر هستند، اما از نظر اثربخشی برای سرطان کبد در مراحل پیشرفته کافی نیستند. بر اساس توسعه اطلاعات ژنتیکی، ژن درمانی اثرات ضد توموری امیدوارکننده‌ای را در تحقیقات پایه و آزمایش‌های بالینی اخیر نشان داده است. ژن درمانی هدفمند کبد یک روش درمانی موثر برای بسیاری از این شرایط است . با پیشرفت‌های اخیر در فناوری‌های امیدوارکننده، مانند ویرایش ژن توسط CRISPR/Cas9، درمان CAR-T، و توسعه سیستم‌های تحویل مجهز به اطلاعات ژنومی شخصی، ژن درمانی سرطان کبد می‌تواند پیش بینی ابتلا به سرطان کبد در افراد را بهبود بخشد.

• دیستروفی عضلانی دوشن

به جز سرطان کبد یکی دیگر از بیماری هایی که با ژن درمانی به درمان آن کمک شایانی شده است بیماری دیستروفی عضلانی دوشن است.

دیستروفی عضلانی دوشن که گاهی به DMD یا فقط دوشن کوتاه می شود، یک بیماری ژنتیکی نادر و کشنده کودکان است که تاکنون درمانی برای این بیماری وجود نداشته است. دوشن به دلیل تغییر یا جهش در ژنی ایجاد می شود که دستورالعمل های ایجاد دیستروفین، پروتئین ضروری برای قدرت عضلانی را رمزگذاری می کند. دیستروفین پروتئینی است که نقش ساختاری کلیدی در عملکرد فیبر عضلانی  را ایفا می کند. در ماهیچه های سالم، دیستروفین با سایر پروتئین های غشای سلولی برای تثبیت و محافظت از سلول در طول فعالیت منظم شامل انقباض و آرامش عضلانی تعامل می کند. آزمایش ژنتیک می تواند تشخیص بیماری را تایید کرده و جهش ایجاد کننده بیماری در ژن دیستروفین را شناسایی کند

در طول 10 سال گذشته، مفهوم ژن درمانی برای دیستروفی عضلانی از یک رویای دور به ایده ای تبدیل شده است که به سرعت به سمت آزمایش های بالینی ایمنی حرکت می کند. در طی این مدت، کوچک کردن ژن دیستروفین از 2.4 مگابایت به 3.5 کیلوبایت بدون از دست دادن قابل توجه عملکرد ممکن شده است. اکنون ناقل های متعددی در دسترس هستند که می توانند این کاست های بیانی را در خود نگه دارند و بافت عضلانی را با حداقل عوارض جانبی ایمونولوژیک یا سمی انتقال دهند. همراه با پیشرفت‌های جالب در زمینه‌های مطالعه جایگزین، امکان درمان DMD و سایر اشکال MD دیگر چالشی دور از دسترس نیست. بسیاری از استراتژی‌های درمانی در آزمایش‌های بالینی در حال آزمایش هستند، اما ژن‌درمانی AAV امیدوارکننده‌ترین موفقیت را تاکنون نشان داده است. ژن درمانی AAV همچنین پتانسیل درمان اکثریت جمعیت بیماران DMD را بدون توجه به ژنوتیپ دارد. انتقال ژن میکرودیستروفین با استفاده از AAV به طور گسترده در مدل های بالینی موثر بوده و در آزمایشات بالینی اولیه روشی به نسبت ایمن به شمار می رود.

• سرطان مغز

سرطان مغز شامل تومورهای اولیه مغز است که از مغز شروع می شود و تقریباً هرگز به سایر قسمت های بدن سرایت نمی کند و متاستاز  نمی دهند. تومورهای مغزی، به‌ویژه گلیوبلاستوما مولتی‌فرم (GBM) با مشکلاتی از جمله عدم دسترسی به جراحی رزکتیو به دلیل موقعیت آناتومیکی و تهاجم تک سلولی به بافت مغز اطراف مواجه می شوند و  تومورها معمولاً در عرض چند سانتی متر از  ناحیه برداشته شده دوباره ایجاد می شوند. این سلول های تومور مهاجر به طور موقت در طول مهاجرت از چرخه سلولی خارج می شوند و آنها را در برابر درمان هایی که سلول های تقسیم شده را هدف قرار می دهند مقاوم می کنند.  سایر عوارضی که در اثر این درمان ها می توانند ایجاد شوند عبارتند از آسیب به مغز سالم توسط روش های درمانی، نفوذ ناپذیری نسبی سد خونی مغزی (BBB) ​​و ناهمگنی ژنتیکی سلول های تومور.

به طور خاص، گلیوبلاستوما مولتی فرم بدخیم تمام روش های درمانی فعلی را به چالش کشیده است.. بسیاری از ترنس ژن های درمانی در مدل‌های تجربی کارآمدی خود را نشان داده‌اند، از جمله تولید ترکیبات سمی، فعال‌سازی آنزیمی داروهای جانبی، بیان سرکوب‌کننده‌های تومور یا پروتئین‌های آپوپتوز، مهار رگ‌زایی و افزایش پاسخ‌های ایمنی به آنتی‌ژن‌های تومور. وکتورها به عنوان وسیله ای برای انتقال ژن و به عنوان عامل سیتوتوکسیک به تنهایی با تکثیر انتخابی و لیز سلول های تومور مورد استفاده قرار گرفته اند، در نتیجه ناقل هایی را نیز در محل تولید می کنند. به نظر می رسد تومورهای مغزی برخی از پاشنه های آشیل را ارائه می دهند زیرا معمولاً در داخل مغز قرار دارند و یک جمعیت سلولی منحصر به فرد را در آنجا نشان می دهند. با این حال، ویژگی‌های ناهمگن و مهاجم این سلول‌های تومور، و همچنین جداسازی آنتی‌ژن‌های تومور در یک مکان ممتاز نسبتاً ایمنی، مشکلات جدی برای درمان مؤثر ایجاد می‌کند.

انواع ژن درمانی

بسته به نوع سلولی که درمان می شود، دو نوع مختلف ژن درمانی وجود دارد:

• سوماتیک:

انتقال بخشی از DNA به هر سلولی از بدن که اسپرم یا تخمک تولید نمی کند. اثرات ژن درمانی به فرزندان بیمار منتقل نمی شود.

•  سلول های جنسی:

انتقال بخشی از DNA به سلول هایی که تخمک یا اسپرم تولید می کنند. اثرات ژن درمانی به فرزندان بیمار و نسل های بعدی منتقل می شود.

تکنیک های ژن درمانی:

•  درمان به واسطه افزایش ژن

این برای درمان بیماری های حاصل از یک جهش که منجر به توقف تولید یک پروتئین می شود مورد استفاده قرار می گیرد. در این درمان،  DNA ای که  حاوی یک نسخه از ژن عملکردی می باشد، دوباره به سلول اضافه می شود.

ژن جدید محصول پروتئینی را می سازد که تولید آن به دلیل جهش متوقف شده بود.

•  درمان مهاری ژن

این روش درمانی برای درمان بیماری های عفونی، سرطان و بیماری های ارثی ناشی از فعالیت نامناسب ژن مناسب می باشد.

هدف معرفی ژنی است که محصول آن:

• بیان ژن دیگر را مهار می کند
• با فعالیت محصول یک ژن دیگر تداخل دارد.

اساس این درمان حذف فعالیت ژنی است که رشد سلول های مرتبط با بیماری را تشویق می کند. به عنوان مثال، سرطان گاهی اوقات نتیجه فعال شدن بیش از حد یک انکوژن است، بنابراین با حذف فعالیت آن انکوژن از طریق درمان مهاری ژن، می توان از رشد بیشتر سلول جلوگیری کرد و سرطان را در مسیر خود متوقف کرد.

•  کشتن سلول های خاص

مناسب برای بیماری هایی مانند سرطان که با تخریب گروه های خاصی از سلول ها قابل درمان است. هدف این است که DNA را به یک سلول بیمار وارد کنیم که باعث مرگ آن سلول شود.

این هدف را می توان به یکی از دو روش زیر به دست آورد:

• DNA وارد شده حاوی یک ژن “خودکشی” است که یک محصول بسیار سمی تولید می کند که سلول بیمار را از بین می برد.
• DNA وارد شده باعث بیان پروتئینی می شود که سلول ها را علامت گذاری می کند به طوری که سلول های بیمار توسط سیستم ایمنی طبیعی بدن مورد حمله قرار می گیرند.

در این روش ضروری است که DNA وارد شده به طور مناسب مورد هدف قرار گیرد تا از مرگ سلول هایی که به طور طبیعی کار می کنند جلوگیری شود.

• انتقال DNA در ژن درمانی

انتقال بخشی از DNA/ژن حاوی کدهایی برای ساخت یک پروتئین مفید توسط یک ناقل صورت می گیرد که می تواند یک ویروس، باکتری یا پلاسمید باشد. این ناقل به عنوان وسیله ای برای حمل DNA جدید به سلول های بیمار مبتلا به یک بیماری ژنتیکی عمل می کند.

هنگامی که در داخل سلول های بیمار قرار می گیرد، DNA/ژن توسط دستگاه طبیعی سلول بیان می شود که منجر به تولید پروتئین درمانی و درمان بیماری بیمار می شود.